美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖，他们在对肿瘤免疫疗法的研究过程中，实验动物起到了非常重要和关键的作用，特别是在机制研究、效果评价和药物的开发过程中。

James P Alison对CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）进行了作用机制研究，发现通过抑制CTLA-4可提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，开创了肿瘤免疫治疗新思路，从而开发了新药MDX-010，实现了该作用机制的应用。Tasuku Honjo首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，肿瘤细胞通过与PD-1分子结合而达到免疫逃逸作用，为PD-1阻断建立肿瘤免疫治疗原理做出了重大贡献，开发的PD-1抑制制为肿瘤治疗提供了更有效、更稳定的新方向。

James P Alison发现敲除CTLA-4基因的转基因动物只能存活3-4周，证明了CTLA-4在机体起免疫调节作用，防止免疫系统过度活跃（分子刹车）；通过抑制CTLA-4分子是否可激活机体对肿瘤的免疫反应？为了验证这一效果，James P Alison和同事们用了荷瘤小鼠，给小鼠注射了CTLA-4抗体，抑制了CTLA-4分子活性，结果显示通过这免疫检查点阻断使多种肿瘤缩小；同时用了黑色素瘤小鼠进行CTLA-4抗体和肿瘤疫苗联合使用，进一步证实了CTLA-4抗体的抗肿瘤作用。 当然，在CTLA-4抑制剂开发为药物的过程中，要进行了大量的动物试验，如综合的药效学试验、不同种属实验动物的安全性评价试验，以验证CTLA-4抗体对不同肿瘤的作用及作用强度，不同种属实验动物在抑制了CTLA-4后是否会引起免疫失调作用及后果等安全性问题，为安全地开展临床试验提供保障。

1992 年，PD-1在凋亡的小鼠 T 细胞杂交瘤 2B4.11 中被发现了， 后来制备了PD-1 缺失的转基因小鼠，此小鼠观察到自身免疫病的发生，从而阐明 PD-1 的功能，可调节免疫细胞的调亡，从而限制自身免疫， PD-1与CTLA-4不同，其主要限制慢性炎症、感染或癌症中的 T 细胞活性；2003 年，陈列平教授用荷瘤小鼠证实了PD-1抗体在肿瘤治疗中的作用。目前，多个PD-1抗体药物已批准上市，同样，在研发过程中应用了大量的实验动物试验评价其药效和安全性。

2018年两位诺贝尔生理学或医学奖获得者在肿瘤免疫疗法的研究过程，在不同阶段、不同研究目的过程中都使用了不同的实验动物或模式实验动物，充分证明了实验动物在肿瘤免疫疗法的发现和研究过程是不可缺的。实验动物为标准化的动物，质量受到严格的控制，遗传背景清楚，对外界影响因素反应一致，因此实验动物广泛用于生物科学的发现、验证和评价；基因工程动物通过敲入或敲除某些基因，使机体表达或缺失某种蛋白，从而表现出有或缺失特定功能的动物，它对生物活性物质的作用机制研究有其特有的优势，两位诺贝尔生理学或医学奖获得者均用了基因敲除小鼠才阐明了CTLA-4或PD-1分子的活性及作用机制；免疫疗法通过调节机体的免疫系统达到治疗的目的，免疫系统的作用非常复杂，有细胞因子、免疫及相关细胞、细胞表面活性分子、抗体等多种物质及机体的状态等相互作用、相互制约，在体外无法模拟，因此用实验动物进行对肿瘤的免疫疗法效果的验证是不可缺的部分；肿瘤免疫疗法通过抑制CTLA-4或PD-1，解除了机体的免疫刹车，打破机体的免疫调节功能，异常增强了免疫力，这方法可能使机体产生自身免疫，从而使正常组织器官受到免疫系统的攻击，正如两位诺奖获得者在CTLA-4或PD-1基因敲除小鼠观察的结果一样，这种担忧是肿瘤免疫疗法是否可行的关键，两位诺奖获得者及其他研究人员使用了荷瘤小鼠和其他实验动物，间断抑制CTLA-4或PD-1分子的功能，在使肿瘤缩小的情况下没有表现出明显的自身免疫作用，使肿瘤免疫疗法得以继续研究，这一过程实验动物也是不可替代的；在CTLA-4或PD-1抑制剂的研发中，各种抑制剂有各自的特点，作用强度、选择性特异性、分布、代谢均有不同，因此药效及安全性也有不同，进行药效学和安全性评价必不可少，基于药事法规、相关指导原则和肿瘤免疫疗法的复杂性，实验动物试验是必须的。

除本年度的诺贝尔奖外，实验动物在其他年度诺贝尔生理学或医学奖也表现出其非常的重要性和不可替代性。统计表明，至今颁发的118个诺贝尔生理学或医学奖中，超过70%的奖项得益于对实验动物的研究，例如众所周知的俄国生理学家巴甫洛夫进行了大量的动物实验，在心脏生理、消化生理和高级神经活动三个方面作出了重大贡献，1904年获诺贝尔生理学或医学奖，他说：“没有对活体动物进行试验和观察，人们就无法认识有机界的各种规律，这是无可争辩的”。所以我们说实验动物是肿瘤免疫疗法诺贝尔奖得主和其他诺贝尔生理学或医学奖得主的贵人。

2018年10月3日