位于芝加哥大学的一个研究小组克服了基因疗法中的难题，并证明了通过皮肤移植的新方法，大部分基因疗法得以用于人类许多疾病的治疗。

 

研究人员在2017年8月3日的杂志干细胞中提出“概念验证”。他们描述了一种新基因疗法—通过皮肤移植来治疗两种相关联且极其常见的人类疾病——II型糖尿病和肥胖。

 

“我们解决了一些技术难题，在有完整免疫系统的动物身上设计了一个鼠间皮肤移植模型。”吴晓阳（音译）博士说到，他是芝加哥大学癌症研究中心本梅研究室的助理教授。“我们认为这一平台，经过使用挑选和修改过的皮肤细胞，很有可能会获得一种安全、持久的基因疗法，不仅针对小鼠，我们希望某天可以应用到人类身上。”

 

二十世纪七十年代开始，医生们就知道如何从大面积烧伤病人身上提取皮肤干细胞，并在实验室培养，随后将培养的组织用于病人伤口的修复和保护。这一方法现在已经标准化了。然而，皮肤移植在人类身上的应用发展优于小鼠。

 

“小鼠系统略为不成熟，”吴博士说。“我们花了几年来优化我们的3D皮肤类器官的培养系统。”

 

编辑表皮祖细胞以纠正饮食导致的肥胖和糖尿病——该研究第一次表明一个编辑的植皮可以在具有完整免疫系统的野生小鼠身上长期存活。“经过皮肤移植我们有超过80%的成功率，”吴博士说。“这让我们很兴奋。”

 

他们之所以专注于糖尿病研究，是因为它是一种常见的、可以通过特定蛋白质策略性传递来治疗的非皮肤疾病。

 

研究人员在基因中插入胰高血糖素样肽-1（GLP1），这种荷尔蒙可以刺激胰腺分泌胰岛素。这些额外的胰岛素清除血管中多余的葡萄糖，从而预防糖尿病并发症。GLP1也可以延迟胃部排空减少食欲。

 

他们利用基因编辑技术（CRISPR）修改GLP1 基因。通过插入一个突变以期延长血流中荷尔蒙的半衰期，并将编辑的基因与一个抗体片段融合，这样它便可以在血流中循环更长时间。同时，他们还会添加一个诱导启动因子，想通过启动基因在接触抗生素多西环素后产生更多GLP1。

 

当这些培养的细胞在接触实验室中的空气或液体后，它们会分层，产生多层的“皮肤类器官”。随后，他们将这一实验室培育的、基因编辑过的皮肤移植到具有完整免疫系统的小鼠身上。植皮未发生显著排斥。

 

当小鼠的食物含有微量的多西环素时，它们会释放与剂量相关含量的GLP1进入血液。这会立即增加血液胰岛素的含量而降低血液葡萄糖的含量。

 

当研究人员给正常的或基因修饰小鼠饲以高脂肪食物时，它们都会迅速增重，并开始发胖。当给正常的或基因修饰小鼠喂以高脂肪食物并佐以不同量的多西环素时，多西环素会诱导基因修饰小鼠释放GLP1 ，正常小鼠会长胖，而释放GLP1的基因修饰小鼠体重增加较少。

 

GLP1表达还会降低葡萄糖含量并减少胰岛素耐受性。

 

研究者认为添加诱导性表达因子GLP1的皮肤基因疗法，可以用于治疗和预防饮食导致的肥胖和病状，将基因编辑后的人类细胞移植到免疫系统缺陷的小鼠身上时，也能得到相似的结果。这些结果表明分泌GLP1的皮肤基因疗法是可行的，且与临床相关。

 

这一方法，结合精确地试管内基因编辑与活体内细胞编辑的有效应用，可以“为人类许多疾病的治疗带来显著地好处，”作者说到。

 

“我们认为这给许多疾病的治疗提供了一个长期安全的选择。”吴说到。“它可以传递治疗性的蛋白质，给血友病等有基因缺陷的病人补充蛋白质。或者它还可以作为代谢库，代谢各种毒素。”

 

皮肤祖源细胞有数个独特的优势，非常适于基因疗法。人类皮肤是人体最大和最易接触的器官，易于监控。皮肤细胞在培养中增值迅速，易于移植。同时，植皮可以根据需要迅速移除。而且整个过程安全，侵害性最小，费用不高。

 

此类研究的开展迫在眉睫。据疾病预防控制中心统计，超过1亿美国成人患有糖尿病（3030万）或者前驱糖尿病（8410万）。每3人中就有2人以上超重，每3人就有1人以上被定为肥胖。

 

该研究的作者还有来自加州大学的Japing Yue、Queen Gou和Cynthia Li ，芝加哥伊利诺伊斯大学的Barton Wicksteed。国家国立卫生研究院，美国癌症研究所和V基金为该研究提供资金支持。