同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）是一种潜在的可治愈血液恶性肿瘤的主要疗法。然而，移植物抗宿主病（GVHD）和异基因造血干细胞移植后的复发仍然是 allo-HSCT 成功治愈白血病的主要障碍。而嵌合体抗原受体（CAR）可以引导过继性 T 细胞对肿瘤细胞进行高效识别，使得 CAR-T 细胞疗法成为了免疫治疗中最受关注的领域。其中，CD19 由于在 B 细胞，包括大多数 B 细胞恶性肿瘤中表达，因此成为了极具吸引力的 CAR-T 靶点。利用自体 CD19-CAR-T 细胞而开展的临床试验，已经在针对各种 B 细胞恶性肿瘤的治疗中显示出非常光明的前景。

但是，如果采用同种异体 CAR-T 细胞进行临床治疗却引发了许多质疑，包括可能会增加 GVHD 发生的风险。不够在开展过同种异体 CAR-T 细胞回输的临床试验案例中，却还没有发生 GVHD 的报道。

为了了解由供体衍生的 CD19-CAR T 细胞如何在介导抗肿瘤活性的同时、却不会引起 GVHD 发生率提高的机制，近日，由美国纪念斯隆凯特林癌症中心的 MichelSadelain 和 MarcelR M van den Brink 领导的研究小组，对小鼠同种异体 HSCT 和淋巴瘤模型中的供体来源的 CD19-CAR-T 细胞进行了研究。他们发现表达 CD28 共刺激信号域的 CD19-CAR 的同种异体反应性 T 细胞会经历高度的激活、导致其丧失效应细胞功能和增殖潜力、以及克隆性缺失、从而显着降低了 GVHD 的发生。同时，存在于整体供体 T 细胞群体中的其他 CAR-T 细胞则保持其抗淋巴瘤活性。也就是说，对于具有同种异体反应性的 CAR-T 细胞来讲，T 细胞受体（TCR）和 CAR 双重加速了 T 细胞的耗竭。相比之下，第一代和 4-1BB 共刺激信号域的 CAR-T 细胞则增加了发生 GVHD 的风险。

Michel Sadelain 和 Marcel R M van den Brink 的研究结果说明了一个事实：同种异体供体 CD19 特异性的 CD28z-CAR-T 细胞在促进抗淋巴瘤活性的同时， 所导致的 GVHD 发生的风险是最少的。这项研究结果支持这样的一个模型：具有同种异体反应的 CD28z-CAR-T 细胞由于受到双特异性的 TCR 和 CAR 信号刺激，经历累积激活之后，导致 T 细胞功能损失以及这些效应细胞的被清除。上述研究结果进一步表明，预先存在的 CD19 + 靶细胞会介导对 CD28z-CAR-T 细胞可能引起的 GVHD 的抑制，并表明在患者完成移植后，如果等到 B 细胞比例恢复后再进行供体 CD28z-CAR-T 细胞的回输，将最大程度减少 GVHD 发生的风险。

原文链接 ：Donor CD19 CAR T cells exert potent graft-versus-lymphoma activity with diminished graft-versus-host activity