许多研究者致力于将转基因小鼠应用于HCV模型的建立。曾有学者建立了HCV包膜蛋白E1和E2基因的转基因小鼠，该小鼠的多个器官，包括肝内均表达HCV包膜蛋白，但是，直到16个月龄时，该小鼠仍未表现出任何肝疾病。这一结果表明单纯的病毒包膜蛋白可能没有致病效果。然而，该转基因小鼠表现出类似于干燥综合征的涎腺炎。在临床上，涎腺炎属于侵犯唾液腺的自身免疫病，并与HCV感染相关。

部分品系的表达包膜蛋白和核心抗原的转基因小鼠会表现出偶尔的灶性炎症、肝细胞坏死和变性。而单独表达核心抗原的转基因小鼠超过3月龄时，会发现脂肪肝。脂肪肝曾在HCV感染病人中发现，表明肝细胞病变的发生。当这些小鼠超过16月龄时，它们体内会出现腺瘤，腺瘤内的肝细胞胞质中出现脂肪颗粒，随后腺瘤结节内会出现分化能力弱的肝细胞癌。在另一种不同品系的转基因小鼠中，25％～30％的小鼠发展为肝癌，并且，绝大多数的腺瘤及肝癌细胞中HCV的核心抗原呈阳性，据此推测核心抗原与癌症发生可能相关。虽然此类转基因小鼠与其他核心抗原转基因小鼠品系之间的差别还不明了，但是表现出肝脏病理变化的小鼠均持续性的表达高水平的核心抗原。在HCV的复制周期中，核心抗原只存在于感染细胞的胞质中。然而，在出现肝癌的转基因小鼠的肝细胞中，核心抗原位于细胞核中，因此推测核心抗原可能会作为一种转录因子，从而促进肿瘤的发生。

学者们曾通过建立携带HCV的全长cDNA转基因小鼠来支持HCV的复制，试图来综合考察各种病毒蛋白在病理发生过程中的角色。然而，虽然在小鼠的肝内检测到了HCV的 mRNA和核心抗原，但是其表达水平很低。此外，在小鼠的肝内并未检测到持续的病变，表明在体内，HCV的复制与致病性并不直接相关。因此，宿主的免疫系统在HCV感染后的致病过程中所扮演的角色有望在动物模型中得到回答。为了解决这个问题，采用Cre/loxP系统，建立了条件性表达HCV包膜蛋白和核心抗原的转基因小鼠。当基因表达被激活后的1周，可在小鼠的肝内检测到包膜和核心蛋白，紧接着，检测到了T细胞在肝内短暂的聚集，并伴随有转氨酶活性的显著升高。同时，血清中检测到了核心抗原，表明它由破损的肝细胞释放出来。然而，当在T细胞缺陷的小鼠体内重复基因诱导过程时，肝并无病理改变，且转氨酶活性正常。