摘要：自2019年12月上旬以来，在中国武汉发现了许多与未知冠状病毒感染相关的肺炎病例，并且在3个月内在中国其他地区和其他国家也发现了许多其他病例。根据最近对SARS-CoV-2的研究，该病毒主要感染呼吸系统，但可能对其他系统造成损害。在本文中，我们将系统地回顾SARS-CoV-2的致病性特征，传播途径和感染机制，以及对消化系统，泌尿生殖系统，中枢神经系统和循环系统的任何不利影响，以便 为SARS-CoV-2感染的诊断，分类，治疗和预后评估提供理论和临床依据。

关键词：SARS-COV-2 COVID-19 消化系统 泌尿生殖系统 中枢神经系统  循环系统

SARS-CoV-2的致病特征

SARS-CoV-2是一种β冠状病毒（包膜，单链，正义RNA病毒），平均直径为60至140nm。 病毒颗粒为椭圆形或圆形，有棘突。SARS-CoV-2的全基因组序列已在virological.org，nextstrain.org和bioRxiv上发布。SARS-CoV-2与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat-SL-CoVZC45）高度同源（> 85％）。与HIV gp120蛋白一样，SARS-CoV-2棘突蛋白识别细胞表面受体，使病毒进入细胞。区别在于特定的受体和靶细胞，SARS-CoV-2与ACE2结合并进入粘膜上皮细胞，而HIV与CD4受体结合进入CD4+T细胞。研究人员通过体外病毒分离和培养，确定了SARS-CoV-2进入细胞需要多长时间，SARS-CoV-2进入人呼吸道上皮细胞需要大约96小时，SARS-CoV-2进入Vero E6和Huh-7等细胞株需要大约6天。SARS-CoV-2不会攻击T细胞、CD4+细胞或ACE2-细胞。此外，在已知的SARS-CoV-2序列中发现了多达7个核苷酸变异，这表明SARS-CoV-2直到最近才开始攻击人类。

SARS-CoV-2的传播途径

与SARS和中东呼吸综合征（MERS）的病原体一样，SARS-CoV-2是冠状病毒家族的一员，但在基因上与其他冠状病毒不同。感染者是SARS-CoV-2感染的主要来源，一些无症状患者可能是潜在的感染源。呼吸道飞沫和密切接触是最重要的两种传播途径。在封闭空间内，长时间暴露在高浓度的SARS-CoV-2气溶胶中可能导致病毒传播。最近，在粪便样本中检测到SARS-CoV-2的核酸，这表明消化道是一个潜在的传播途径，尽管还需要进一步的研究来验证这一假设。

SARS-CoV-2的感染机制

根据SARS和MERS研究以及最新的SARS-CoV-2序列，这三种能够感染人类的冠状病毒具有相同的受体（ACE2）。感染机制如图1所示。ACE2又称ACEH，是血管紧张素转换酶（ACE）家族的成员之一，与ACE1高度同源。ACE1和ACE2将血管紧张素1转化为血管紧张素（Ang）1-9，血管紧张素2转化为血管紧张素1-7。ACE2对Ang II 1型和2型受体具有高亲和力，并在许多生理功能（例如细胞增殖和肥大，炎症反应，血压和体液平衡）中起重要作用。ACE2在某些器官和组织中特异性表达，表明它在调节心血管，肾脏和生殖功能中起重要作用。SARS-CoV和HCoV-NL63的S-糖蛋白功能受体由ACE2基因编码。应用RNA序列分析了27种不同类型的组织和95份人体组织样品，表明ACE2在十二指肠和小肠中的表达较高，而在肺中的表达较低。此外，ACE2在胎盘绒毛膜癌细胞（BEWO），永生化人表皮细胞（HaCaT），肝癌细胞（HepG2），急性早幼粒细胞白血病细胞（NB-4），多发性骨髓瘤细胞（RPMI 8226），膀胱癌细胞（RT4）和胶质母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）中均有表达。在另一项研究中，测定了人体器官和组织，包括呼吸道粘膜，肺，胃，小肠，结肠，皮肤，淋巴结，胸腺，骨髓，脾脏，肝脏，肾脏和大脑中的ACE2蛋白水平。结果表明，在几乎所有器官的内皮细胞和平滑肌细胞中均有高表达。因此，一旦进入循环系统，SARS-CoV-2很可能通过血流传播。这些数据表明，SARS-CoV-2不仅影响呼吸系统，而且对消化系统、泌尿生殖系统、中枢神经系统和循环系统构成潜在威胁。

图1、SARS-CoV-2入侵细胞机制。① SARS-CoV-2进入。② 膜融合与病毒RNA释放。③ 翻译。④ 其中一些来自3的蛋白质和来自2的RNA形成一个复制复合物来制造更多的RNA。⑤SARS-CoV-2组装。⑥ SARS-CoV-2释放。

SARS-CoV-2和消化系统

根据当前的临床和流行病学数据，SARS-CoV-2感染的临床症状因患者而异。病毒首先影响呼吸道上皮细胞和肺泡细胞，然后影响消化系统。以往有关SARS的研究证明冠状病毒对胃肠道有趋化作用。在SARS患者粪便标本中可检测到病毒核酸。另外，根据在电子显微镜下进行的活检和尸检观察，该病毒在肠组织中的复制过程非常活跃。上述的倾向性可以解释冠状病毒感染中腹泻的频繁发生。Wong等人的研究表明，SARS-CoV-2具有编码和表达与ACE2受体结合的棘突（S）糖蛋白的能力。值得注意的是，在胃，十二指肠和直肠上皮的细胞质中，可见病毒核衣壳蛋白的表达。部分SARS-CoV-2病例以腹泻为首发症状。SARS-CoV-2通过细胞表面受体ACE2进入细胞，ACE2调节肠道炎症反应，可用于追踪SARS-CoV-2介导的传播途径。单细胞RNA测序显示，ACE2 mRNA在健康成人肠道细胞中表达丰富，而在肺组织中的表达水平相对较低。此外，ACE2在近端和远端肠上皮细胞中表达较高。肠上皮与外源病原体直接接触，我们推测食用了SARS-CoV-2感染的野生动物后，小肠上皮细胞首先受到病毒的感染，腹泻可能是感染和临床表现的重要征象。Lan和Cai进行了RNA测序，并在胆管细胞中发现了高特异性ACE2表达，这表明监测SARS-CoV-2患者的肝功能，特别是涉及胆管功能的肝指标很重要。 如果出现肝功能异常，应及时进行针对性治疗和护理。

肺中ACE2的表达可通过肾素-血管紧张素系统减少SARS-CoV-2棘突蛋白诱导的肺损伤。在肠道内，ACE2在维持氨基酸平衡、调节抗菌肽表达和肠道菌群平衡方面发挥着重要作用。最近对炎症性肠病（IBD）或结肠炎患者的RNA测序分析表明，结肠细胞中ACE2的表达与病毒感染和先天性细胞免疫的调节呈正相关，与病毒转录，蛋白质翻译，吞噬作用和 补体激活呈负相关。因此，就易感性和免疫性而言，ACE2介导的SARS-CoV-2感染可能是一把双刃剑。综上所述，在SARS-CoV-2感染患者的临床诊治中，临床医生应注意以消化道症状（尤其是腹泻）为首发症状的患者。此外，如果在治疗过程中出现腹泻或其他肠道感染相关症状，则患者应根据需要立即接受综合治疗，包括抗腹泻治疗，补液，纠正电解质紊乱和抗病毒治疗。此外，由于病毒和抗病毒治疗可能会引起肝损害，因此应密切监测患者的肝功能，并根据需要接受肝保护性治疗。

SARS-CoV-2与泌尿生殖系统

SARS-CoV-2与SARS-CoV具有相同的受体。 回顾性分析发现，在SARS患者中，急性肾功能不全（ARI）患者的比例较低，但死亡率超过90％。作为对照，研究人员对59例SARS-CoV-2感染患者进行了临床研究，其中28例为重症，3例死亡。结果显示，19％的患者血清肌酐升高，27％的尿素氮升高，63％的尿蛋白（+至++）。 所有患者的肾脏CT均异常。此外，对6例、41例和99例SARS-CoV-2感染患者分别进行了3项独立的临床研究，结果显示，除严重呼吸功能障碍外，3%至10%的患者有肾功能不全，7%的患者有急性肾损伤。Zhong等人从SARS-CoV-2患者的尿样中分离出病毒核酸。这些数据表明SARS-CoV-2感染后肾功能不全的发生率较高。膀胱也可能受到影响，最终可能导致多器官衰竭和死亡。Fan等人进一步研究了SARS-CoV-2感染对泌尿系统和男性生殖系统的影响。研究人员绘制了ACE2在各个器官的表达图。结果表明，ACE2在肾小管细胞，间充质细胞以及睾丸和输精管细胞中高表达。 令人惊讶的是，睾丸中的ACE2 mRNA和蛋白质水平高于其他任何器官。研究人员推测，SARS-CoV-2与ACE2结合会影响肾脏和睾丸并随后导致其功能障碍。Wang等人发现，ACE2主要富集于精原细胞、间质细胞和支持细胞。病毒感染和抗病毒治疗都有潜在的肾毒性，可能引起肾损伤。因此，应密切监测SARS-CoV-2患者的体液和电解质紊乱及肾功能，并根据需要进行针对性的治疗和护理。慢性肾功能不全的患者应进行血液透析或肾脏替代治疗，以促进代谢废物的清除。此外，该病毒可能影响睾丸组织，临床医生应在医院治疗和随访期间评估年轻患者睾丸病变的风险，并为潜在的SARS-CoV-2相关生殖损伤提供及时的预防和治疗。

SARS-CoV-2与中枢神经系统

SARS-CoV-2可能会感染中枢神经系统（CNS），因为尸体解剖已在患者的脑脊液和脑组织中检测到病毒核酸。 至于病毒进入中枢神经系统的途径，由于存在血脑屏障，血液途径仍需进一步验证。但另一方面，神经通路是嗜神经病毒进入中枢神经系统的重要载体。病毒可以在感染感觉或运动神经末梢后迁移。在运动蛋白，动力蛋白和驱动蛋白的作用下，病毒可以通过逆行或顺行方式实现神经元转运。由于嗅神经和嗅球的独特解剖结构，它成为鼻上皮和中枢神经之间的通道。在SARS-CoV-2呼吸道感染的早期，，嗅觉通道成为病毒传播到大脑的重要渠道。除上述研究外，Gu等人对大脑神经元基因序列的研究表明，冠状病毒可以通过神经途径从周围侵入中枢神经系统。

此外，脑干作为人体的生命中心，控制着心脏跳动、血压维持和呼吸等重要功能。研究表明，一些冠状病毒可以通过连接突触的途径从肺和气道侵入脑干。SARS-CoV-2对中枢神经系统的潜在侵袭可能是急性呼吸衰竭的原因之一。因此，明确呼吸衰竭患者的发病机制，无论是肺部病变还是脑干病毒感染，对重症患者的治疗具有重要的临床意义。

一些确诊病例表现为特殊的头痛、癫痫和精神错乱，与颅内感染症状相似。在某些情况下，颅内感染相关症状是最初的症状，先于肺部感染症状，如咳嗽、发烧和呼吸困难。因此，对于疑似SARS-CoV-2的颅内症状患者，必须进行增强的脑磁共振成像及腰椎穿刺（对脑脊液进行SARS-CoV-2核酸检测）。对于具有颅内症状的SARS-CoV-2患者，除常规抗感染治疗外，还应早期治疗，包括补液（降低颅内压），神经营养，预防癫痫和抑制酸。

由于SARS-CoV-2与ACE2结合，一些原发性高血压患者在SARS-CoV-2感染后血压异常升高，颅内出血风险增加。严重低血小板也是严重SARS-CoV-2感染的重要表现，也是急性脑出血的独立危险因素。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可能增加ACE2的表达。因此，重要的是要调整SARS-CoV-2潜在高血压患者的降压药物剂量。 利尿剂和钙通道阻滞剂是控制血压的替代方法。此外，一些患者可能有原发性或继发性肌肉损伤，如肢体疼痛、疲劳和肌肉酶升高，这可能是病毒感染后炎症反应或直接肌肉损伤的结果。SARS-CoV-2感染和肌肉损伤的患者应接受适当的营养支持，并在严重肌肉损伤的情况下注射γ-球蛋白。

诸如病毒性脑炎，传染性中毒性脑病和某种急性脑血管疾病，都与冠状病毒感染有关。 对于SARS-CoV-2感染可能引起神经系统损害的机制，除了与ACE2受体相关的直接损害外，当SARS-CoV-2在肺组织细胞中增殖时，弥漫性肺泡，间质性炎症渗出和水肿都是非常常见的病理 变化。它会导致中枢神经系统的肺泡气体交换紊乱和缺氧。由于脑线粒体的无氧代谢和酸性代谢产物的过度积累，会出现脑细胞肿胀、间质水肿、脑血流受阻、缺血充血头痛甚至昏迷等相关临床表现。此外，以往的研究表明，当冠状病毒攻击原代胶质细胞时，会释放大量的炎症因子，如IL-6、IL-12、IL-15和TNF-α等。这也是炎症因子引起中枢神经系统损伤的病理生理过程之一。

SARS-CoV-2和循环系统

黄等研究显示，在中国武汉市首次确诊为SARS-CoV-2感染的41例患者中，有5例患有病毒性心肌炎，主要表现为hs-cTnl升高。其中4例病情严重，占全部重症病例的31%。重症患者的平均收缩压明显高于非重症患者（145 mm Hg vs 122 mmhg）。临床资料显示，越来越多的SARS-CoV-2患者以循环系统症状（心悸、胸闷、气短）为首发症状。两名患者在确诊SARS-CoV-2感染后，没有潜在的心血管疾病，但出现明显的心脏症状。一名患者的心电图ST段改变和持续的心肌酶异常，一名患者的心率突然进行性下降，并检测不到心音。Hou等人对84例SARS-CoV-2感染进行了分析，结果表明，治疗期间肌酸激酶和肌酸激酶同工酶MB升高是病情严重和疾病进展的标志。在人类感染SARS-CoV-2后，免疫功能紊乱加剧了炎症反应，直接或间接导致心血管症状和疾病的高风险。

目前，研究人员认为，SARS-CoV-2感染如何引起急性心肌损伤可能涉及三种机制。 首先，该病毒会感染心脏并直接引起心肌损伤。其次，Xu等人表明SARS-CoV-2与心血管系统中高表达的ACE2受体结合，通过某些信号通路引起心肌损伤。第三，Huang等人在SARS-CoV-2患者中，Th1 / Th2失衡触发了细胞因子级联反应，大量细胞因子的释放引起心肌损伤。此外，SARS-CoV-2引发的低氧血症和呼吸功能障碍也可能导致心肌细胞受损。同时，血浆高敏C反应蛋白（hsCRP）是最经典的炎症标志物之一，与心血管疾病风险相关的细胞因子水平也与不良预后相关，可能是评估疾病进展的潜在生物标志物。

SARS-CoV-2和炎症级联反应

自最近爆发以来，在许多严重的SARS-CoV-2病例中都观察到了细胞因子级联反应。图2显示了细胞因子级联的机制，也称为炎性级联。 病原体感染会触发强烈的免疫反应和炎症反应，并迅速释放大量细胞因子（例如肿瘤坏死因子-α，白介素（IL）-1，IL-6和干扰素-γ（IFN-γ））。在这种情况下，病毒感染患者特别容易患急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭。 细胞因子级联和低淋巴细胞在其他严重的冠状病毒疾病（例如SARS和MERS）中也具有特异性，并且与疾病的进展和严重程度呈正相关。最近的研究证实了这一结论，在大多数SARS-CoV-2病例中，淋巴细胞减少，炎性细胞因子升高。一旦触发，细胞因子级联反应可能导致一个或多个器官迅速衰竭，如果不及时治疗，预后极为不利。它被认为是严重SARS-CoV-2病例死亡的重要危险因素。Wei和Xu等人对33例SARS-CoV-2感染患者的血液样本进行了免疫学分析，以探讨严重SARS-CoV-2患者的细胞因子级联是如何发生的。结果表明，SARS-CoV-2能迅速激活致病性T细胞，诱导大量炎性细胞因子如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-1、IL-6和IFN-γ的释放。GM-CSF激活CD14 +细胞，CD16 +细胞和单核细胞，导致炎性细胞因子（如IL-6）进一步释放。这个过程继续加剧炎症级联反应。 强烈的免疫反应会损害肺和其他重要器官。Li等人还发现， SARS-CoV-2对其他器官的直接攻击，系统性细胞因子风暴引起的免疫发病机制以及微循环功能障碍共同导致病毒性败血症。因此，有效的抗病毒治疗以及调节先天免疫应答和恢复适应性免疫应答的措施对于打破恶性循环和提高治疗效果至关重要。

图2. 炎症风暴机制。 ①抗原呈递。 ②T细胞激活并增殖。 ③T细胞活化过程中会分泌大量的细胞因子。 这些细胞因子将激活B细胞，巨噬细胞和NK细胞。 ④活化的T细胞释放细胞因子，活化更多的B细胞，巨噬细胞和NK细胞。 ⑤分泌细胞因子。

结论：尽管SARS-CoV-2具有高度传染性，其基本繁殖数（R0）为3.77（对于SARS，R0 = 3-5），但大多数病例为轻度，总死亡率较低。 根据目前的数据，年龄在60岁或以上的患者以及患有基础疾病（例如高血压，糖尿病和心血管疾病）的患者的死亡率较高。SARS-CoV-2是一种新型冠状病毒，我们仍在努力了解它是如何传播和引起疾病的，这使得防治SARS-CoV-2更具挑战性。我们相信，在政府，医疗保健专业人员和生物医学研究人员的共同努力下，COVID-19流行病将在不久的将来得到控制。

原文出自：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332220303875