本次COVID-19疫情于2019年12月在中国武汉爆发，随着人与人之间的感染不断扩大，已迅速发展成为一种全球性的流行病。政府将无法将COVID-19造成的死亡人数和病毒传播的经济影响降至最低。尽可能降低死亡率将是优先事项。因此，政府必须采取措施来缓解不可避免的经济下滑。目前的全球情况显示，许多国家都有小范围传播，而在意大利、伊朗、韩国和日本等少数国家则有大范围传播。我考虑用干细胞提高患者对COVID-19的生物抗性的新方法。

关键词：冠状病毒  细胞因子风暴  间充质干细胞  白血病抑制因子  合成干细胞

简介：在临床方面，COVID-19大流行的两个关键要求是降低感染率和降低被感染者的死亡率。 尽管大多数工作都针对感染，但也需要进行临床研究，以研究如何最佳管理COVID-19重症患者。目前可用的治疗方法-包括非特异性抗病毒药物、治疗继发性细菌感染和败血症的抗生素以及减少炎症的皮质类固醇-在严重疾病中失败，其特征是COVID-19在肺中诱导的细胞因子风暴，在CT扫描上可见磨玻璃样阴影的炎症性病变。病毒触发的IL-2，IL-6，IL-7，GSCF，IP10，MCP1，MIP1A和TNFα的急性细胞因子释放可诱发肺水肿、换气功能障碍、急性呼吸窘迫综合征、急性心脏损伤，常继发感染，导致死亡。

《柳叶刀》最近发表了第一份关于COVID-19死亡危险因素的综合临床数据，详细的临床病程包括病毒的脱落，这种情况可能会持续到37天。住院死亡与年龄有关，尤其是IL-6与年龄有显著相关性。对于COVID-19，在确定感染人数之前，病死率（CFR）仍未知，但世卫组织估计为0.3-1%，高于甲型流感的0.1%。不断进行的流行病学分析与基于国家/地区的缓解策略相结合，并估计大约80％的COVID-19患者患有轻度或无症状疾病，14％的严重疾病和6％，为COVID-19肺炎的长期治疗提供了依据。

间充质干细胞

来自中国的两项最新研究提出，基于干细胞的已知免疫调节和修复特性，间充质干细胞（MSC）能否治疗COVID-19肺炎？两项研究都显示，即使在严重的危急情况下，症状也有显著的逆转。因此，这些临床研究不仅确定了一种新的治疗策略，而且还发现了能够对抗急性炎症性肺炎的自然机制。一项研究是一例重症COVID-19呼吸机患者的病例报告，该患者尽管接受了强化治疗，但病情仍有进展，标记物显示有肝损伤迹象。本例采用异基因人脐带间充质干细胞（hUCMSC）治疗，3次静脉输注5×107 hUCMSC，间隔3天。在她第一次输注细胞后的4天内，病人就脱离了呼吸机，可以下床行走了。所有测量到的参数，包括循环T细胞计数，都恢复到正常水平。没有观察到明显的副作用。第二项研究是一项试点临床试验，评估MSC移植是否能改善7例临床COVID-19肺炎患者的预后，其中1例重症，4例重症，2例非重症。移植前均高烧、气短、血氧饱和度低。治疗方法是单次静脉注射临床级MSC，每公斤体重1×106个细胞。 移植后14天的详细随访未显示不良反应，并且在2天之内，所有患者的肺功能均得到显著改善，包括1例严重的COVID-19肺炎患者，其病情在第10天就可以出院。整体而言，治疗后外周血淋巴细胞增加，CD4+T细胞和树突状细胞均向调节表型转移；炎性细胞因子显著降低，IL-10升高。hCoV-19通过广泛分布于肺泡和毛细血管内皮细胞的ACE2受体进入细胞。MSCs最初为ACE2阴性。通过RNA-seq鉴定12500个移植MSC，发现细胞未分化，仍保持ACE2阴性，推测不含COVID-19。恢复的骨髓间充质干细胞的基因表达谱显示出较高的抗炎和营养因子活性，包括TGFβ、HGF、LIF、VEGF、EGF、BDNF和NGF，证明MSC的免疫调节特性是长期的，并通过持续的细胞因子产生而积极维持。然而，虽然MSC的研究发现了一种治疗COVID-19肺炎的新方法，但绝大多数的研究都反对细胞疗法。在这里，利用纳米技术捕捉干细胞治疗特性的新方法成为人们关注的焦点。

合成干细胞–“ LIFNano”

白血病抑制因子（LIF）是病毒性肺炎时抵抗肺部细胞因子风暴必不可少的因子。尽管MSC释放了LIF，但这并不是满足数值需求的实际来源。 使用纳米技术，合成干细胞以“ LIFNano”的形式提供，效力提高了1000倍。在多发性硬化（MS）的临床前模型中，瘫痪逆转的时间线（4 天）与用MSC治疗COVID-19肺炎的时间线一致。作为基于细胞的治疗的新兴替代方法，纳米药物满足了对大剂量，现成的治疗剂的需求，该治疗剂能够使受损的组织恢复活力并抑制肺炎中的细胞因子风暴。 

图1、内源性LIF对感染反应的影响

以往的研究表明，LIF对肺泡上皮STAT3的激活能力特别重要，外源性LIF或LIF的过度表达可以限制LPS或高氧引起的肺部炎症反应。本实验研究内源性LIF对急性肺损伤的保护作用。小鼠气管内接种抗LIF或对照IgG后24小时取肺。（A）：完整新鲜分离的肺和苏木精/伊红染色的肺切片的代表性图像。红色圆圈表示感染的左肺叶。（B）肺湿：干重量比显示抗LIF处理的效果，表示为平均值±SEM。 * p <0.05，与对照IgG处理的小鼠相比（n == 3-5）。抗LIF导致LIF检测不到，而其他细胞因子GCSF、GM-CSF、IL-10、IL-17、IL-1β、IL-6、KC、MIP-2均无明显变化。

图2、应用LIFNano治疗可迅速逆转EAE模型中的瘫痪

对C57 / Bl10小鼠进行了髓磷脂蛋白（MOG）免疫接种，导致第14天后肢和尾巴瘫痪：这提供了多发性硬化症的标准化临床前动物模型。未经治疗：免疫后15天，小鼠后肢和尾部瘫痪。处理：小鼠经相同处理并在第15天出现瘫痪，然后以1mg /天的腹腔注射LIFNano-CD4纳米粒子治疗4天，运动明显恢复：延长治疗时间可进一步改善运动。结果是高度可重复性的。无LIF靶向CD4的对照纳米粒对瘫痪无影响。

结论：虽然正在研发和推广降低COVID-19感染率的新型疫苗，但仍有大量肺炎患者需要接受治疗考虑到缓解当前COVID-19大流行的需要，优先考虑尽可能降低死亡率，发现MSC是安全的，可以高效逆转严重的危重患者，这是一个重大突破，代表了一种全新的生物治疗方法，需要迫切开发。

原文出自：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590098620300087