进入21世纪以来，关于心血管疾病的生物学基础研究成为热点，其中较为引人注目的便是血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），又称血管通透因子（vascular permeability factor，VPF），其家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PGF），自从1983年发现血管生成性VEGF-A和1997年发现淋巴管生成的VEGF-C以来，其在维持生理健康方面的重要性不断引发热潮。VEGF及其受体表达异常可引发血管异常性疾病，如血管瘤和动静脉畸形，心脏疾病，胎盘功能异常等。

图1.VEGF / VEGFR信号传导途径及其生物学功能引自M.C.Hsu, M.R.Pan, W.C.Hung, et al. Two Birds, One Stone: Double Hits on Tumor Growth and Lymphangiogenesis by Targeting Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 3 . Cells 2019, 8(3), 270

研究表明，VEGF发挥的独特作用具体取决于结合不同的受体，血管内皮生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor , VEGFR） 是血管和淋巴管系统发育的关键调节剂，不同类型VEGF家族因子与特定VEGFR的结合会引发不同的效果[1]。VEGF-A，VEGF-B和PLGF与VEGFR1结合可促使肿瘤，单核细胞与巨噬细胞的激活和迁移。VEGF-A，VEGFR-C和VEGF-D与VEGFR2结合并激活下游信号途径，可诱导细胞增殖和血管生成。VEGF-C和VEGF-D与VEGFR3结合并激活下游信号传导，介导细胞存活和淋巴管生成[2]。VEGF-A和NRP1的结合可与VEGFR2形成复合物，可调节内皮细胞的增殖和迁移。 VEGF-C / D与NRP2结合并与VEGFR3形成复合物，可促使淋巴管内皮细胞（LEC）的增殖和淋巴管生成[3]。因此，VEGF / VEGFR信号传导途径对于维持机体健康意义重大。

图2. VEGF对不同类型心脏细胞影响

引自Johanna P Laakkonen , Johanna Lähteenvuo, Suvi Jauhiainen , et al. Beyond Endothelial Cells: Vascular Endothelial Growth Factors in Heart, Vascular Anomalies and Placenta. Vascul Pharmacol, 112, 91-101

VEGF是如何在心脏细胞中发挥功能的呢？心脏发挥功能需要多种细胞协调，如心肌细胞，平滑肌细胞，内皮细胞等。目前已经证明VEGF竟然对心脏中发现的所有类型细胞都有作用，那么评估VEGF在这些细胞中的作用，或许可以对心脏疾病的疗法提供新思路。研究表明，心脏内皮细胞中VEGFR表达诱导新血管生成，参与心肌缺血后修复过程，防止不良重塑并减轻组织水肿和心包积液[4]。心肌细胞中VEGF的过度表达可保护其免于凋亡，引起血管舒张和新血管生长，改善局部血流并滋养周围的心肌细胞，从而防止组织损伤，长期VEGFR过度表达会导致心肌肥大和心肌细胞代谢改变[5]。成纤维细胞及心脏淋巴管中VEGFR的过表达会细胞增殖和活化，在心肌梗死后的伤口修复中起重要作用[6]。平滑肌细胞中过表达对于较大的心脏侧支血管的生长，新血管形成和稳定中都起着重要作用。心脏神经几乎与所有的心脏疾病有所关联，神经元中VEGF表达会刺激心脏中的交感神经生长，维持心脏收缩功能[7,8]。但是，VEGFR的过度表达会导致神经细胞生长异神经灌注失衡和交感神经活动过度，增加了心律不齐和心源性猝死的风险。由此可见，只有维持VEGF与VEGFR的正常表达，才能维持正常的心脏功能。

图3. VEGF表达促进巨噬细胞M1向M2表型转变引自K.C. Wheeler, M.K. Jena, B.S. Pradhan, et al. VEGF may contribute to macrophage recruitment and M2 polarization in the decidua. PLoS One, 13 (1) (2018), Article e0191040

除心脏外，VEGF信号途径在胎盘发育中也起着至关重要的作用。女性月经期间子宫内膜中VEGF-A表达上调，巨噬细胞作为妊娠早期子宫壁重塑的关键因素，VEGF-A的表达促进其M1向M2表型的转变[9]。VEGF-A表达较低时巨噬细胞维持为M1表型，会导致妊娠并发症。当受精卵形成后，母体表达的VEGF-A吸引了表达VEGFR-1的胚胎滋养细胞，帮助胚胎植入子宫内膜，此时血管的发育就成为胎儿生长必不可少的[10,11]。 VEGF-A也已显示在胎儿侧的绒毛间质细胞以及绒毛血管的内皮和内侧细胞中表达[12]。源自母体表达VEGF-A的细胞与表达PlGF的胎盘细胞之间相互作用，导致螺旋动脉重塑以及多余的绒毛滋养层细胞从胎盘侵入蜕膜，反过来使得来自母体螺旋动脉的血流进入胎盘，并为发育中的胎儿提供营养和氧气，促进胎儿生长[13]。

鉴于VEGF在心脏及胎儿血管中的重要作用，这也为先天及后天性心血管疾病的治疗开辟出了新思路。随着科技的不断进步，近年来国际上心血管疾病治疗热点集中于基因治疗，其中VEGF基因治疗也已取得重大突破，结合干细胞治疗克服VEGF单独应用所带来的副作用，还给患者一颗健康的心脏，解决血管瘤疾病等。但是，对于胎儿先天性心脏病的VEGF基因治疗仍存在伦理争议，安全性及潜在风险仍需评估。集萃药康可为广大科研工作者提供VEGF基因定制小鼠，为心血管疾病研究提供有力的工具。

参考文献

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