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斑点鼠干货第五弹：介导细胞焦亡的GSDMD-它的“传说”仍在继续

2019年10月15日来源：集萃药康作者：集萃药康责任编辑：admin

摘要：在细胞生物学研究中，细胞死亡一直是研究的一个热点。细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是近年来发现的一种新的促炎性、程序性细胞死亡方式，表现为细胞不断肿胀直至细胞膜破裂，导致细胞内容物炎症因子的释放进而引起强烈的炎症反应[1]。细胞焦亡是机体重要的天然免疫反应，在拮抗感染和内源性危险信号中发挥重要的作用，广泛参与多种疾病炎性过程中的细胞死亡的过程。

在细胞生物学研究中，细胞死亡一直是研究的一个热点。细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是近年来发现的一种新的促炎性、程序性细胞死亡方式，表现为细胞不断肿胀直至细胞膜破裂，导致细胞内容物炎症因子的释放进而引起强烈的炎症反应^[1]。细胞焦亡是机体重要的天然免疫反应，在拮抗感染和内源性危险信号中发挥重要的作用，广泛参与多种疾病炎性过程中的细胞死亡的过程。

细胞焦亡信号通路

细胞焦亡的激活是由不同半胱天冬酶（Caspase）参与的，主要分为依赖于Caspase-1的经典细胞焦亡通路和依赖于Caspase-4/5/11的非经典细胞焦亡通路^[2]（图一）。

在经典的信号通路中，当细胞受到外源或内源性的刺激后，细胞膜上的模式识别受体（PRRs）通过识别病原体相关分子模式（PAMP）或机体细胞释放的损伤相关分子模式（DAMP），激活TLR4（Toll-like receptor 4）信号通路，促进细胞核转录因子NF-γB调控白细胞介素IL-1β与IL-18等前体的产生^[3]。

与此同时，细胞内的NLR(NOD-like receptors，胞浆内感受器)识别这些信号，激活炎性复合体的组装，通过衔接蛋白ASC招募细胞内pro-Caspase-1与炎性复合体进行结合^[4]。招募的pro-Caspase-1局部浓度上升，发生自体剪切成具有酶活性的Caspase-1，Caspase-1的激活介导后续Gasdermin D（GSDMD）蛋白的活化，活化的GSDMD蛋白是引起细胞焦亡的关键步骤^[5]。

依赖于Caspase-4/5/11的非经典细胞焦亡通路的激活主要通过进入细胞质内的炎性刺激因子如细菌脂多糖（LPS，Lipopolysaccharide)，直接与Caspase-4/5/11结合并引起Caspase-4/5/11的寡聚激活，活化的Caspase-4/5/11切割GSDMD蛋白并触发细胞焦亡^[6]。

引自：Shi, J., et al. (2017). "Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death." Trends Biochem Sci 42(4): 245-254.

GSDMD-介导细胞焦亡的关键蛋白

GSDMD，又称GSDMDC1或DFNA5L，是一种主要表达于免疫细胞和小肠黏膜上皮细胞表面，由242个氨基酸组成的蛋白^[7]。

GSDMD具有两个保守的结构域：N-末端效应结构域和C-末端抑制结构域，N端为主要的功能结构域，参与细胞焦亡的发生，而C末端具有自体抑制的功能^[8]。在GSDMD未活化的状态下，C端和N端结构域相结合，抑制N末端结构域的质膜成孔功能^[8]。

在外界信号刺激下，细胞焦亡通路中被激活的Caspase-1/4/5/11对GSDMD蛋白进行切割，切割后的GSDMD被分成N端和C端两个独立的结构域片段。其中GSDMD-N端结构域能靶向细胞膜，与细胞膜上的磷脂蛋白结合，发生多聚化并在细胞质膜上形成孔洞，细胞质膜遭受破坏，从而诱导细胞焦亡的发生^[8]。同时，活化的Caspase-1对IL-1β和IL-18前体进行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，活化形式的IL-1β与IL-18等促炎细胞因子通过孔洞释放到细胞外，大量炎性因子的胞外释放导致炎症反应的发生^[9]。

GSDMD的相关研究

自2015年9月邵峰实验室首次报道GSDMD蛋白介导细胞焦亡的发生^[10]，至今已有200多篇关于GSDMD及其同源基因的蛋白结构和作用机理的研究论文发表^[11]。

随着细胞焦亡机制研究不断的深入，科学家们发现心血管疾病、传染性疾病、肿瘤、及自身免疫性疾病等疾病炎性过程的发生与GSDMD介导的细胞焦亡密切相关^[12-16]。GSDMD作为细胞焦亡信号通路上的关键效应分子，针对GSDMD和相关蛋白作为靶点开发药物将可能有助于人们治疗这些疾病。因此，深入研究GSDMD介导细胞焦亡的机制将有助于认识其在相关疾病的发生发展过程中所发挥的作用，为相关疾病的治疗和药物开发提供一个全新的研究靶点。

为了进一步助力GSDMD介导的细胞焦亡信号通路的相关研究，集萃药康在“斑点鼠计划”中已经推出C57BL/6J-GSDMD-KO和C57BL/6J-GSDMD-CKO小鼠模型。我们相信现货化、产品化的“斑点鼠”模型资源库，将会给科研工作者提供更多的优质选择，也必将大大缩短相关功能研究及基因靶点新药开发的周期。物超所值的热门基因GSDMD“斑点鼠”模型已经上线，还在等什么，快来咨询订购吧！

GSDMD基因斑点鼠模型信息

品系编号	基因名称	品系类型	产品状态
T008770	Gsdmd	CKO	冷冻
T010437	Gsdmd	KO	冷冻
T002010	Gsdmd	KO	冷冻

相关品系

品系编号	品系名称	品系类型	品系状态
T010872	Nlrp3	CKO	冷冻
T010873	Nlrp3	KO	活体
T005793	Nlrc4	CKO	研发中
T006024	Nlrc4	KO	研发中
T015912	Nlrp1a	CKO	活体
T016711	Nlrp1a	KO	活体
T025025	Nlrp1b	CKO	研发中
T034385	Nlrp1b	KO	研发中
T005797	Nlrp6	CKO	研发中
T006028	Nlrp6	KO	冷冻
T009247	Aim2	CKO	研发中
T011414	Aim2	KO	研发中
T005388	Mefv	CKO	研发中
T005496	Mefv	KO	研发中
T010166	Pycard	CKO	活体
T011758	Pycard	KO	研发中
T005779	Casp1	CKO	研发中
T002799	Casp1	KO	冷冻
T003126	Casp1	KO	冷冻
T007839	Il1b	CKO	研发中
T003300	Il1b	KO	冷冻
T003746	Il1b	KO	冷冻
T005730	Il18	CKO	冷冻
T005963	Il18	KO	冷冻
T005782	Casp4	CKO	活体
T006013	Casp4	KO	冷冻
T007990	Nek7	CKO	活体
T012157	Nek7	KO	冷冻

关于斑点鼠计划

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参考文献：

[1] Miao, E. A., et al. (2011). "Caspase-1-induced pyroptotic cell death." Immunol Rev 243(1): 206-214.

[2] Jimenez Fernandez, D. and M. Lamkanfi (2015). "Inflammatory caspases: key regulators of inflammation and cell death." Biol Chem 396(3): 193-203.

[3] Broz, P. and V. M. Dixit (2016). "Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling." Nat Rev Immunol 16(7): 407-420.

[4] Fritz, J. H., et al. (2006). "Nod-like proteins in immunity, inflammation and disease."Nat Immunol 7(12): 1250-1257.

[5] Shi, J., et al. (2017). "Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death." Trends Biochem Sci 42(4): 245-254.

[6] Kayagaki, N., et al. (2015). "Caspase-11 cleaves gasdermin D for non-canonical inflammasome signalling." Nature 526(7575): 666-671.

[7] Qiu, S., et al. (2017). "'Hints' in the killer protein gasdermin D: unveiling the secrets of gasdermins driving cell death." Cell Death Differ 24(4): 588-596.

[8] Ding, J., et al. (2016). "Erratum: Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family." Nature 540(7631): 150.

[9] He, W. T., et al. (2015). "Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1beta secretion." Cell Res 25(12): 1285-1298.

[10] Shi, J., et al. (2015). "Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death." Nature 526(7575): 660-665.

[11] Pandeya, A., et al. (2019). "Gasdermin D (GSDMD) as a new target for the treatment of infection." Medchemcomm 10(5): 660-667.

[12] Chen, G. Y. and G. Nunez (2011). "Inflammasomes in intestinal inflammation and cancer." Gastroenterology 141(6): 1986-1999.

[13] Tan, M. S., et al. (2014). "Amyloid-beta induces NLRP1-dependent neuronal pyroptosis in models of Alzheimer's disease." Cell Death Dis 5: e1382.

[14] Luo, B., et al. (2014). "NLRP3 gene silencing ameliorates diabetic cardiomyopathy in a type 2 diabetes rat model." PLoS One 9(8): e104771.

[15] Chang, W., et al. (2013). "Pyroptosis: an inflammatory cell death implicates in atherosclerosis." Med Hypotheses 81(3): 484-486.

[16] Doitsh, G., et al. (2014). "Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection." Nature 505(7484): 509-514.

撰稿：曾洋

编辑：钱利圣

审核：王宏宇

集萃药康是全球领先的生物科技公司，核心团队在小鼠疾病模型创制领域耕耘近18年，专注小鼠疾病模型的开发、饲养繁育、模型功能分析应用和模型创制技术研发。旨在和全球生物医药研究的科学家、新药开发及CRO公司合作，共同推进大健康领域的快速发展。

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