在揭示肿瘤细胞外部因子如癌症相关成纤维细胞(CAFs) 和免疫细胞与肿瘤形成过程等作用方面，GEM模型已发挥了不可取代的作用。CAFs可通过合成细胞外基质（ECM）成分（如胶原蛋白，纤维连接蛋白，层粘连蛋白）来调控ECM和基底膜形成。而且，CAFs是各种可溶性介导物包括基体金属蛋白酶（MMPs)来源, 达到促使ECM转化，加强其在维持ECM动态平衡方面的重要作用。GEM模型研究已表明，CAFs在肿瘤形成过程中具有双重作用。利用K4-HPV6鳞状皮肤癌小鼠模型研究发现，在上皮细胞恶性癌转化过程中，CAFs能通过增强炎症，血管形成，以及ECM重新组成，达到刺激肿瘤的发展的作用。

相反，通过两个独立的胰腺癌GEM模型研究表明，在体内抑制CAFs具有加速肿瘤形成过程，提示CAFs对肿瘤的阻止作用。如此相互矛盾的现象对于免疫细胞则是可以理解的，起初免疫细胞被认为是可通过攻击转化的细胞，达到抑制肿瘤形成过程。然而，最近的研究表明，这些免疫细胞也具有促进肿瘤的功能。应用小鼠模型对一些不同的肿瘤类型的研究已揭示了炎症与肿瘤之间的相互关系。例如，应用大肠炎相关癌症的小鼠模型，在髓系免疫细胞中特异性敲除NF-jB信号系统后，降低小鼠肿瘤生长，表明其具有促进肿瘤作用。

另外，K4-HPV6小鼠模型研究也表明，肥大细胞与骨髓来源细胞借助MMP9激活血管生成和重新调整基质结构等方式，发挥其促进鳞状皮肤癌形成作用。应用同样的皮肤癌症模型发现，慢性炎症有促进新生肿瘤形成的作用。至此，人们已经开始了对炎症诱导肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞的促进作用进行研究。例如，在MMTV-PyMT乳腺癌小鼠模型基础上，将一种重要的巨噬细胞相关基因CSF1 （Colony-stimulating factor1 ）敲除后发现，该小鼠的乳腺肿瘤恶性化过程被延缓。同样，抑制CXCR2（一种介导中性粒细胞迁移的趋化因子）则有抑制APC小鼠的肠道肿瘤形成的效果。总之，这些研究强调了免疫细胞在肿瘤发生与发展过程中，发挥了一起协同参与调控的作用。