摘要：cebranopadol发挥孤啡肽和阿片受体激动剂双重作用，最近已经在疼痛性糖尿病神经病变或癌症疼痛的第2阶段临床试验中应用。也显示了对不同疼痛模型大鼠的镇痛特性。与吗啡等剂量的镇痛作用相比，其安全性更好。由于cebranopadol镇痛的特性主要通过大鼠模型研究，在本研究中，我们在不同小鼠疼痛模型中评估cebranopadol（10mg/kg）皮下镇痛活性。

 

方法：使用热刺激和化学刺激引起的急性、强直和慢性疼痛及奥沙利铂诱发耐药慢性神经病理性疼痛动物模型，cebranopadol单独或联合辛伐他汀使用的镇痛效果。

 

结果：热板试验表明cebranopadol较吗啡的镇痛活性慢（90-120分钟VS 60分钟）。Cebranopadol在急性疼痛模型，热板、扭体和辣椒素试验显示显著的镇痛活性。衰减福尔马林两个试验阶段的急性疼痛和减少奥沙利铂致神经病理性疼痛模型的冷痛。其疗效与吗啡相似。联合辛伐他汀使用4-6h后，cebranopadol没有增强降胆固醇药物过敏反应。在旋转试验中，Cebranopadol没有引起任何运动障碍。

 

结论：cebranopadol可能对各种疼痛有重要的治疗潜力，包括炎症和化疗引起的神经病理性疼痛。

 

 

简介：疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤有关的令人不愉快的感觉和情绪体验。疼痛的感觉，涉及到多个信号通路，许多神经递质和其他调解质，参与抑制或易化疼痛强度的控制。这些机制分别影响疼痛和疼痛的感知，但它们对疼痛信号的正或负调节依赖于受体类型及其在靶组织中的位置。在生物体内，内源性阿片类物质是降痛抑制通路中的关键分子。近年来，阿片受体广泛分布于中枢神经系统，也广泛分布于外周神经系统和非神经组织。动物和人类研究也有证据表明外周阿片受体参与镇痛，特别是在炎症或神经病变的情况下。孤啡肽/孤啡肽阿片肽受体（NOP）是最近发现的阿片受体家族成员。连同其孤啡肽内源性配体，也被称为孤啡肽（N/OFQ）在各种人体组织中大量表达。研究 cebranopadol对触觉异常性疼痛的影响。在本研究中，我们利用急性强直小鼠模型，并通过热或化学刺激诱导慢性疼痛（炎症），并特别强调奥沙利铂诱发的耐药慢性神经病理性疼痛。奥沙利铂是一种用于治疗晚期结直肠癌的第三代铂类抗肿瘤药物。与其他铂类药物相比，它的血液不良反应和胃肠道毒性的发生率较低，但在大约95%的患者中，奥沙利铂导致严重的神经性疼痛发作和对寒冷的敏感性增加，这往往导致剂量减少甚至治疗中止。这些神经性疼痛发作可以被μ阿片肽（MOP）和NOP受体激动剂有效减轻。在本研究中，研究了cebranopadol对奥沙利铂治疗的小鼠冷痛阈效用。使用它的两种操作：第一种药物单独使用，第二种cebranopadol结合辛伐他汀使用。现有的数据显示辛伐他汀在多种疼痛动物模型中的潜在有效性，包括炎症和神经病理性疼痛模型。在以前的研究中，辛伐他汀通过抗炎作用有效地逆转长春新碱引起的神经病理性疼痛，并能减轻长春新碱引起的髓过氧化物酶活性增加。其次，该药的抗炎和抗氧化作用也降低了顺铂诱导的肾毒性和肝毒性，辛伐他汀保护支持细胞对抗顺铂的细胞毒性。辛伐他汀也能减轻CCI引起的神经病理性疼痛。显著降低RhoA膜/胞浆/ LIMK / cofilin通路RhoA活性。它通过抑制脊髓RhoA的活化产生抗痛觉过敏和过敏的作用。

 

材料和方法：成年雄性白化小鼠（CD-1），体重18-22克。实验组由8～10只动物/剂量组成。在试验中，随机选择动物。试验后，立即颈椎脱臼实施安乐死。

 

行为测试：急性疼痛模型（热疼痛，炎症，和化学性疼痛模型）热痛--热板试验：通过热板试验对cebranopadol和吗啡镇痛特性进行评估。在进行适当药理实验的前1天，对动物进行测试，以确定每种动物的基线痛觉敏感阈值。为进一步的疼痛测试，只有潜伏期基线≤20s的小鼠被使用。在试验日，动物皮下注射试验药物或赋形剂。60分钟后，把动物放在热/冷板装置上。该设备可以产生热量或冷，并提供一个温度控制器，保持表面温度。温度设定在55°到56°C。疼痛反应潜伏期，直到动物舔到它的后脚或跳跃时，它才用秒表记录下来。在这项试验中，停止时间（60秒），以避免爪子组织损伤，对60秒之内没有反应的小鼠从设备中取下，并分配60秒的分数。

 

炎性急性疼痛--扭体试验：在这个测试中，小鼠被单独放置到玻璃烧杯和并在此处放置30分钟。然后，对每只老鼠称重，注射试验药物或混合物或赋形剂，然后放回至玻璃烧杯60分钟。腹腔注射0.9%醋酸溶液，诱导炎症疼痛。小鼠再次置于烧杯并连续观察未来的30分钟。记录给药组和对照组动物计数刻板的扭动（纵向收缩的躯干与随之而来的凹拱背）。

 

神经源性疼痛--辣椒素试验：适应期（15分钟）后，1.6μG辣椒素溶于20μl含0.9%的盐水和乙醇混合物（5%的体积）中，从每个鼠右后肢腹面注入脚掌。动物分别在辣椒素注射后5分钟单独观察。在所有实验组，计时器记录在舔、咬或提抬注入药物爪子的花费多少时间，作为伤害的一个指标。

 

炎症性疼痛模型--福尔马林试验：在啮齿类动物中，稀释的福尔马林溶液注射引起双相急性疼痛行为反应（舔或咬注入实验动物的爪子）。第一个（急性）伤害性阶段的测试持续5分钟。第二次（晚期）在福尔马林注射后15到30分钟之间发生。本实验将20微升5%福尔马林溶液注入每只小鼠右后肢的背侧表面。然后，将小鼠分别放在玻璃烧杯，观察接下来30分钟内的反应。在测试的第一个5分钟内测量舔或咬福尔马林处理的爪子的总时间，然后在药物治疗和赋形剂处理的小鼠之间进行15到30分钟的测试。

 

化疗所致神经病理性疼痛模型：诱导期：腹腔注射单剂量奥沙利铂（5%葡萄糖溶液配制10 mg/kg）制定化疗引起的小鼠周围神经病变（CIPN）和神经病理性痛模型。对照组小鼠接受5%葡萄糖溶液赋形剂。奥沙利铂给药3小时和7天用冷板测试实验动物的痛阈后建立急性期及其后期冷痛。

 

单给药对冷痛的影响：冷板试验是在2°C的冷热板装置上进行的。在这项试验中，首先对动物进行测试，以便在奥沙利铂注射液之前，对疼痛反应（即起重、咬、后爪抖动、跳跃和运动缺陷）进行基线测定。然后，注射奥沙利铂，并再次测定疼痛反应的潜伏期（称为"药物潜伏期"）。 随后，对药物进行测试，并再次测定药物潜伏期。在这项试验中，建立了60秒的切断时间以避免潜在的爪子组织损伤，并且对60秒之内没有反应的动物从仪器中取下，并分配60秒的分数。

 

 

联合用药（辛伐他汀和cebranopadol）对冷痛的影响：在冷板的测试，我们还研究了辛伐他汀cebranopadol联合使用的镇痛活性。它建立的是确定cebranopadol可以提高辛伐他汀对奥沙利铂诱导的神经病理性疼痛模型的镇痛性能。

 

对运动协调旋转试验的影响：在测试前，动物们连续3天在旋转装置上训练，以每分钟18转（rpm）的固定转速旋转。在每次实验中，小鼠被放置在旋转杆上3分钟，进行无限次数的试验。最后一次训练结束后24小时进行适当的实验。在服用测试药物或赋形剂后，小鼠在6, 18或24 rpm旋转的杆上进行测试。无法在装置上继续旋转1分钟被定义为小鼠运动障碍。结果为旋转的平均花费时间。

 

结果：急性疼痛模型-热痛急性热板试验：给药后90分钟和120分钟，cebranopadol发挥镇痛活性。鉴于此，cebranopadol注射90和120分钟后进一步测试疼痛。在热板试验相同的试验条件下皮下注射cebranopadol的镇痛特性表现显著。6mg/kg公斤的剂量是非常有效的.

 

炎性急性疼痛扭体试验: cebranopadol减少醋酸致小鼠扭体行为同吗啡一样有效。

 

神经源性疼痛辣椒素试验：在足底辣椒素试验， cebranopadol预处理完全废除了辣椒素治疗的小鼠舔体反应。这证实了对这种疼痛模型该药强镇痛的特性。

 

炎症性疼痛模型福尔马林试验：在足底注射福尔马林试验证实第一阶段这两种药物能够减轻神经源性疼痛的。cebranopadol显著降低福尔马林处理过动物的疼痛反应。

 

化疗所致神经病理性疼痛模型对冷痛的影响（单药）：早期的冷痛时，cebranopadol表现出很强的抗疼痛敏感。

 

联合用药对冷痛的影响：未经奥沙利铂治疗的小鼠（非神经性小鼠）用冷板试验进行的初步实验显示了单剂量和重复剂量辛伐他汀治疗的总体效果。总的来说，使用cebranopadol作为附加治疗与辛伐他汀联合治疗奥沙利铂诱导的疼痛没有益处。

 

对运动协调性的影响：在旋转试验， cebranopadol在6, 18，或24转时也不影响动物的运动协调，这意味着药物没有引起小鼠的运动障碍。

 

结论：cebranopadol可能对各种疼痛有重要的治疗潜力，包括炎症和化疗引起的神经病理性疼痛。