腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是真核生物能量平衡的一种主要的调节物。当能量水平下降时，AMPK被激活。接着这会激活产生ATP的通路，从而促进葡萄糖摄取和抑制与葡萄糖合成相关的消耗ATP的通路。AMPK激活是通过它的α亚基上的T172位点发生磷酸化介导的。这种发生磷酸化的AMPK被称作pAMPK。在原则上，这些影响对代谢疾病（包括糖尿病）是有益处的，这是因为AMPK激活通过pAMPK介导的下游靶蛋白磷酸化，广泛地影响着糖分子和脂质代谢。

 

不过，药物激活AMPK是充满挑战的，这是因为在哺乳动物中，这种激酶存在着12个截然不同的复合物。

 

大多数报道的AMPK激活剂是通过提高细胞中的AMP和ADP水平来间接发挥作用的。此外，现有的AMPK直接激活剂可分为两大类：（1）腺苷的核苷类似物，如广泛使用的AICAR（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribofuranoside）；（2）非核苷激活剂，如得到广泛研究的A-769662。尽管存在着广泛的兴趣，但是迄今为止很少有直接的系统性泛AMPK激活剂（pan-AMPK activator）。

 

此外，尽管人们研究了AMPK三十年，但是AMPK的生物学作用和它作为药物靶标的潜力仍未得到充分的理解。

 

在一项新的研究中，来自美国默克研究实验室的研究人员开发出一种强效的变构激活剂，即MK-8722，它可直接激活全部的12种哺乳动物AMPK复合物。相关研究结果发表在2017年8月4日的Science期刊上，论文标题为“Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy”。

 

这些研究人员发现，在啮齿类动物和恒河猴中，MK-8722介导的骨骼肌中的AMPK激活会诱导稳健的持久的不依赖于胰岛素的葡萄糖摄取和糖原合成，从而导致糖血症改变，而且没有出现低血糖症的证据。

 

这些研究人员也在大鼠和恒河猴中研究了利用MK-8722长期地（高达6～8个月的时间）系统性地激活AMPK所产生的潜在心脏安全问题。他们在1个月内接受MK-8722给药（剂量为10mpk/day和30mpk/day）的雄性大鼠和雌性大鼠中观察到心脏重量增加。这种心脏大小的增加与心脏糖原和骨骼肌糖原的增加相关联。在此后为期2个月的不进行给药的恢复期后，这些大鼠的心脏重量和肌肉糖原都恢复到接近于对照组水平，这就表明这些影响是MK-8722介导的，而且也是可逆的。

 

此外，相比于接受MK-8722给药1个月的大鼠，接受MK-8722给药6个月的大鼠的心脏体重增加得更多。

 

类似地，他们在1个月内接受MK-8722给药的恒河猴中，也观察到与心脏糖原和骨骼肌糖原增加相关联的心脏肥大（cardiac hypertrophy）。

 

总之，在这些动物模型中，MK-8722能够缓解糖尿病，但是它也会导致心脏肥大。不过，MK-8722 可能作为一种有用的工具来研究AMPK功能。（生物谷 Bioon.com）

 

参考资料：

 

Robert W. Myers, Hong-Ping Guan, Juliann Ehrhart et al. Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy. Science, 04 Aug 2017, 357(6350):507-511, doi:10.1126/science.aah5582

 

D. Grahame Hardie. Targeting an energy sensor to treat diabetes. Science, 04 Aug 2017, 357(6350):455-456, doi:10.1126/science.aao1913